肿瘤微环境中T细胞耗竭削弱了抗肿瘤免疫，并限制了免疫治疗的效果。进一步明确这种功能障碍状态的代谢触发因素，可为规避免疫抑制提供治疗靶点。

2026年5月12日，华中科技大学王桂华，胡俊波和Li Sun共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“Soluble Uric Acid Drives CD8⁺ T-cell Exhaustion by Inducing KSR1-Mediated MAPK Hyperactivation”的研究论文。该研究将可溶性尿酸（UA）——一种在癌症患者中常升高的丰富嘌呤代谢产物——鉴定为驱动CD8⁺T细胞耗竭及结直肠癌（CRC）免疫逃逸的代谢检查点。在患有高尿酸血症的小鼠模型中，升高的UA通过功能性耗竭肿瘤浸润性CD8⁺T细胞，加速了免疫功能正常宿主的肿瘤进展，但在T细胞缺陷宿主中则无此效应。

机制上，UA直接结合激酶支架蛋白KSR1并过度激活MEK–ERK信号通路，导致慢性MAPK刺激，从而上调CD8⁺T细胞上包括PD-1、Tim-3在内的抑制性受体，并削弱其细胞毒性功能。通过敲除Tim-3或敲低Ksr1基因以遗传性破坏此UA–KSR1–MAPK轴，可恢复T细胞效应功能并增强肿瘤控制。值得注意的是，使用临床黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他进行药理性UA清除，可重振CD8⁺T细胞活性，减缓肿瘤生长，并在体内显著增强化学治疗和过继性T细胞治疗的疗效。这些发现确立了可溶性UA作为代谢性免疫检查点的地位，其可颠覆抗肿瘤T细胞免疫。靶向UA代谢可能提供一种克服免疫耐受并提升癌症免疫治疗效果的策略。

肿瘤通过诱导T细胞耗竭部分实现免疫逃逸，T细胞耗竭是一种由慢性抗原刺激驱动的功能低下状态。耗竭的CD8⁺T细胞表现出细胞因子产生能力及细胞毒性下降，同时持续表达抑制性受体，如程序性死亡受体-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）和淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）。T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（Tim-3）与PD-1的共表达标志着严重耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），此类细胞增殖能力差，且干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生减少。虽然免疫检查点阻断可以重振部分耗竭的T细胞，但仅少数患者对当前的PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂产生持久的肿瘤消退。这种有限的临床疗效凸显了在肿瘤微环境（TME）中识别T细胞功能障碍的其他分子及代谢驱动因素的必要性。

图1.UA通过KSR1介导的CD8⁺ T细胞中MAPK活化促进CRC免疫逃避（摘自Cancer Research ）

TME中的代谢因素现已被认为是免疫细胞命运的重要调节因子。肿瘤来源的代谢产物（例如乳酸、犬尿氨酸和过量胆固醇）能够重编程浸润的CD8⁺T细胞并抑制抗肿瘤免疫。肿瘤的代谢景观可以深刻地重编程浸润的T细胞并削弱抗肿瘤免疫。尿酸（UA），嘌呤代谢的终末产物，是一种含量丰富的代谢物，但在癌症免疫学中受到的关注甚少。人类（及其他灵长类动物）缺乏尿酸氧化酶，导致尿酸积累至高水平。全身性高尿酸血症——通常与肥胖、代谢综合征和衰老相关——正变得越来越普遍。流行病学研究已将血清尿酸升高与多种恶性肿瘤的晚期疾病、不良预后和较高的复发率联系起来。

数项基于人群的研究报道了血清尿酸与结直肠癌（CRC）发病风险之间的关联，但各队列间的模式存在异质性，包括非线性关系，而近期一项孟德尔随机化分析并不支持简单的线性因果关联。回顾性临床队列研究也提出，基线尿酸水平或治疗相关的尿酸变化可作为治疗反应和生存结局的潜在生物标志物，并且已有基于尿酸相关基因的预后基因表达特征被报道。尿酸还可通过促炎效应促进肿瘤发生。然而，先前的研究主要集中于结晶化尿酸作为先天性免疫炎症（例如痛风）的触发因素，或聚焦于高尿酸血症作为一般的癌症风险标志物。这些研究大多为相关性研究，并未明确可溶性尿酸是否直接调节TME中的适应性抗肿瘤免疫，也未阐明连接尿酸与适应性抗肿瘤免疫（特别是作用于细胞毒性CD8⁺T细胞）的分子机制。

在此，作者证明可溶性尿酸作为一种先前未被识别的代谢检查点，在肿瘤中驱动CD8⁺T细胞耗竭。在结直肠癌小鼠模型中，暴露于病理生理学高水平的尿酸会在原位损害CD8⁺T细胞的效应功能，从而允许肿瘤更快地生长。在机制上，尿酸直接与Ras蛋白激酶抑制因子KSR1结合，稳定MEK–ERK复合体并诱导长时程的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导。CD8⁺T细胞中这种持续的MAPK过度激活触发了一个耗竭程序，其特征为PD-1、Tim-3及其他抑制性受体的上调，以及细胞溶解活性的丧失。相应地，在CD8⁺T细胞中基因敲除Tim-3或利用慢病毒敲低KSR1，可恢复其细胞毒性并延缓体内肿瘤进展，证明尿酸通过KSR1–MAPK通路驱动T细胞耗竭。

至关重要的是，靶向尿酸的代谢可减轻这种免疫抑制。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他（febuxostat）能够挽救富含尿酸的肿瘤中CD8⁺T细胞的功能。在高尿酸血症小鼠中，非布司他治疗可减缓肿瘤生长，并与标准疗法产生协同作用：它增强了奥沙利铂化学治疗的疗效，并提高了过继性T细胞转移的抗肿瘤活性。这些发现将尿酸确立为一种主动颠覆T细胞介导的肿瘤免疫的代谢免疫检查点，重新将这一曾经被视为惰性的代谢副产物定义为肿瘤微环境中一种重要的免疫抑制信号。与将尿酸仅仅视为一种废物产物的传统观点相反，作者的研究结果表明，这种常见代谢物是适应性免疫和肿瘤免疫逃逸的关键调节因子。因此，阻断UA–KSR1–MAPK轴可能代表一种易于转化的策略，用于重振耗竭的CD8⁺T细胞，特别是在伴有高尿酸血症或代谢紊乱的癌症患者中。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3911