免疫检查点阻断（ICB）在三阴性乳腺癌（TNBC）中临床疗效有限，主要原因是免疫冷肿瘤在免疫抑制性肿瘤微环境中，无法维持有效的固有免疫和适应性抗肿瘤免疫。

2026年6月2日，复旦大学张剑、朱一飞共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Pharmacologic Modulation of ARID3A with Rimegepant Reactivates Type I Interferon Signaling and Sensitizes Triple-Negative Breast Cancer to PD-1 Blockade”的研究论文。本研究发现转录因子ARID3A是介导该耐药表型的肿瘤内源性调控因子。敲除ARID3A可重塑肿瘤微环境、促进树突状细胞活化，提升抗原特异性四聚体阳性细胞及总CD8+T 细胞的浸润水平并增强其细胞毒性，使原本耐药的肿瘤在体内对PD-1阻断治疗恢复敏感。

机制上，ARID3A主要通过cGAS-STING通路（RIG-I-MAVS通路亦发挥辅助作用）抑制内源性核酸感知及下游 I 型干扰素信号通路。借助结构导向的药物重定位策略，本研究筛选出已获批用于偏头痛治疗的药物rimegepant，其为靶向ARID3A的小分子化合物。直接结合实验，以及配对表达回补体系中结合口袋定点突变（Y326A、R266A）实验，从遗传学层面证实rimegepant可特异性靶向结合ARID3A。rimegepant可模拟ARID3A缺失的生物学效应，重启固有免疫信号，并在小鼠TNBC模型及患者来源类器官模型中显著提升抗PD-1治疗效果。综上，本研究明确了具有临床干预价值的ARID3A-IFN信号轴，为开展基于rimegepant的联合免疫治疗临床研究提供了依据，该方案尤其适用于ARID3A高表达的免疫冷 TNBC患者。

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC与更高的复发率、更早的转移以及较差的整体生存率相关。缺乏可操作的分子靶点，主要限制了全身性治疗仅限于细胞毒性化疗;然而，临床效益往往有限且短暂，留下关键的未满足需求。

靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法革新了肿瘤治疗模式，目前也在乳腺癌领域得到广泛研究。多项临床试验证实，ICB疗法对早期及晚期TNBC均有疗效，其联合化疗方案也已获批上市。但仅有部分患者能获得持久获益。临床常用生物标志物在不同场景下预测效果不稳定，无法精准筛选治疗应答人群。越来越多证据表明，ICB耐药与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）密切相关，以T 细胞浸润不足为特征的免疫冷肿瘤状态是核心诱因。这类TME常表现为免疫“荒漠型”或“排斥型”表型，是阻碍免疫治疗起效的主要壁垒。这也说明，探究调控肿瘤免疫识别与免疫细胞募集的肿瘤内源性机制具有重要意义。

在诸多改善免疫冷TME的策略中，激活肿瘤细胞内的固有免疫感知通路备受关注。cGAS–STING通路是介导I型干扰素应答的核心通路，可促进树突状细胞活化、启动抗肿瘤T细胞应答。因此，调控该通路有望提升肿瘤免疫原性，增强ICB治疗效果。然而，在TNBC中，调控此类固有免疫程序激活的转录因子仍尚不明确。既往研究发现，TNBC的免疫冷状态与代谢竞争、T细胞功能异常等多种机制相关，但调控上述过程的上游转录因子仍未被系统阐明。系统性挖掘这类调控因子，有助于解析肿瘤免疫表型的形成机制，并发掘全新治疗靶点。

AT富集结构域蛋白3A（ARID3A）属于ARID转录因子家族，可调控染色质结构、细胞分化及细胞命运抉择。ARID家族蛋白参与免疫细胞发育及干扰素相关信号传导。已有研究证实，ARID3A可调控B细胞谱系分化与干扰素应答。ARID3A在肿瘤中的作用具有组织特异性。但ARID3A是否影响肿瘤免疫原性及TME构成，尤其在TNBC中的相关作用，目前仍无定论，也是该领域亟待填补的研究空白。

与此同时，寻找临床可行的手段来调控肿瘤内源性免疫调控因子成为研究热点。药物重定位依托已明确的药物安全性与药代动力学特征，是一种高效的研究策略。本研究针对ARID3A预测的DNA结合结构域开展基于结构的虚拟筛选，筛选出可与ARID3A结合的小分子化合物，其中候选药物rimegepant为口服制剂，是经FDA批准的降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，目前用于偏头痛的急性期治疗与预防性治疗。现有关于rimegepant的研究多聚焦于其药代动力学及药物间相互作用，已知该药物是P-糖蛋白及乳腺癌耐药蛋白的底物。迄今为止，尚无研究报道rimegepant可调控ARID3A或参与肿瘤免疫调节。

Rimegepant与抗PD-1疗法在小鼠模型及患者来源类器官中具有协同抗肿瘤作用（图源自Advanced Science ）

本研究主要开展三方面工作：（1）探究ARID3A是否影响TNBC的肿瘤细胞免疫原性与免疫微环境特征；（2）解析其下游作用机制，重点研究固有免疫信号通路；（3）验证利用rimegepant靶向该信号轴，能否激活cGAS–STING等固有免疫信号通路，并与ICB疗法产生协同作用，逆转治疗耐药。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202521541