肝内胆管癌（ICC）是一种高度异质性、治疗选择有限的侵袭性肝脏肿瘤。传统上认为其起源于胆管细胞，但近期研究提示，肝细胞也可能作为ICC的细胞起源。然而，肝细胞恶性转化及ICC起始的机制仍知之甚少。

2026年5月，上海交通大学孙序序，王笑南和中山大学沈力共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Arid1a deficiency promotes hepatocyte hyperpolyploidy and drives intrahepatic cholangiocarcinoma in mice”的研究论文。该研究采用癌基因驱动及化学诱导的ICC小鼠模型，并结合细胞模型，重现了肝细胞向ICC的转化过程。

研究结果表明，成熟肝细胞在ICC起始过程中会经历显著的超多倍体状态。超多倍体促进异常细胞分裂及染色体不稳定，加速肝细胞转化与ICC的发生。此外，作者发现染色质重塑因子Arid1a是超多倍体的关键抑制因子。Arid1a缺失会破坏中心体处有丝分裂机制，驱动超多倍体化及ICC肿瘤发生。综上，肝细胞可通过超多倍体化过程转化为ICC。本研究为ICC的发病机制，特别是针对频繁发生ARID1A突变的患者，提供了新的见解。

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种侵袭性肝脏恶性肿瘤，其全球死亡率呈上升趋势。然而，其发病机制及潜在治疗靶点仍尚未明确。传统观点认为，ICC起源于胆管上皮细胞。但近期研究表明，ICC的发生发展与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝损伤以及脂肪性肝损伤等因素密切相关。这些因素主要作用于肝细胞，导致肝细胞损伤而非胆管细胞损伤，提示在多数ICC患者中，肿瘤更可能起源于肝细胞而非胆管上皮细胞。基因突变演化的生物信息学分析亦预测，人类ICC可能起源于肝细胞。此外，在小鼠模型中，Notch信号通路的激活已被确认为驱动肝细胞向胆管谱系细胞转化及ICC发展的关键因素。这些发现均提示ICC在患者中可能具有肝细胞起源。然而，成熟肝细胞恶性转化为ICC的具体过程及机制目前仍知之甚少。

近年来，测序研究已在胆管癌（尤其是ICC）中发现热点突变，包括BAP1（25%）、ARID1A（19%）、PBRM1（17%）和IDH1（19%）。例如，BAP1缺失已被证明可在类器官模型中诱导恶性特征，并通过激活ERK1/2和JNK信号通路增强胆管癌细胞系的增殖能力。IDH1突变会破坏DNA甲基化模式，导致HNF4α转录活性受抑制，进而使肝细胞去分化成为肝母细胞样祖细胞，驱动ICC形成。这些发现强调了基因突变在ICC起始与进展中的关键作用

图1.工作模型：在ICC诱导过程中，肝细胞转化为共表达SOX9和HNF4α的祖细胞样细胞，表现为超多倍体表型（摘自Hepatology ）

ARID1A（富含AT交互结构域蛋白1A）是SWI/SNF染色质重塑复合体的一个重要亚基。其主要功能涉及DNA结合，协助SWI/SNF复合体改变核小体结构并调控基因表达。在癌症中，ARID1A在多种组织类型中呈现高频突变，并通过其在SWI/SNF复合体中的染色质重塑功能在肿瘤发生与进展中发挥重要作用。在ICC中，约19%的患者存在ARID1A突变。已有研究表明，ARID1A敲除可促进胆管癌细胞系的增殖与侵袭。尽管如此，ARID1A在肝细胞恶性转化及ICC起始中的确切作用，以及其突变在ICC发病机制中的更广泛影响仍不明确，这阻碍了针对ARID1A突变型ICC的有效疗法的开发。

多倍性（Polyploidy），即染色体数目超过二倍体，常见于酵母和植物等生物体中，通常能增强对环境胁迫的抵抗力。肝脏是主要的多倍体器官，啮齿类动物肝细胞中高达90%、人类肝细胞中约50%为多倍体细胞。这些多倍体肝细胞的特征是细胞内含有一个或多个增大的细胞核。在小鼠模型中进行基因操作，如敲除ANLN或CDK1，或过表达YAP，会破坏分裂机制，导致不完全有丝分裂和胞质分裂失败，从而诱导多倍性。相反，E2F7/8的缺失则可阻止多倍性的形成。细胞多倍性也见于多种人类恶性肿瘤，包括胰腺癌、肾癌、肝癌及其他肿瘤类型，提示其可能与癌症发展存在关联。多倍性在肿瘤发生中的作用仍存争议。针对肝细胞癌（HCC）的研究表明，肝细胞多倍性通过增加抑癌基因的拷贝数来缓冲肝脏中的基因毒性损伤，从而抑制肿瘤发生。相反，多倍体细胞可通过多极有丝分裂发生倍性降低或逆转，产生染色体数目减少的子代细胞甚至非整倍体细胞。这一过程导致染色体不稳定性并促进肿瘤发生。总体而言，这些研究证实肝细胞的倍性状态对HCC肿瘤发生至关重要，且其作用取决于具体情境。然而，多倍体细胞在ICC演化及肿瘤发展中的确切机制和意义尚未见报道。

在本研究中，作者证实成熟肝细胞在ICC起始阶段的恶性转化过程中表现出显著的高度多倍性表型。此外，作者确定ARID1A是高度多倍性的关键抑制因子，其功能定位于有丝分裂中心体复合物，并在有丝分裂期间发挥不依赖SWI/SNF的作用。ARID1A缺失可诱导多极分裂、驱动高度多倍化并加速ICC的起始。本研究提出了ARID1A的新功能，为阐明ARID1A突变如何通过调控多倍性动态过程促进ICC发病机制提供了新的见解。

参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001422