膀胱癌（BLCA）是全球第九大常见恶性肿瘤，2022年报告新发病例613,791例，死亡病例220,349例（《2022年全球癌症统计》）。约80%的膀胱癌患者初诊时诊断为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），其预后相对较好，五年生存率超过85%。

然而，高达51%的患者出现复发，19%的患者发生疾病进展。对于进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的患者，尽管手术技术、化学治疗及免疫治疗取得了进展，仍有相当比例的患者发展为难治性或耐药性疾病。值得注意的是，约50%的MIBC患者最终发生远处转移，这对其生存构成严重威胁。因此，识别新的治疗靶点并开发更有效的治疗策略，对于降低膀胱癌患者的复发率并改善其预后至关重要。

CD276（也称为B7-H3）是B7家族的关键成员，属于I型跨膜蛋白，并作为癌症免疫治疗的一个有前景的靶点而受到全球关注。与程序性死亡配体1（PD-L1）类似，CD276被视为表达于肿瘤细胞表面的配体，通过与免疫细胞上尚未明确鉴定的受体结合来调节免疫应答。

在Liu等人的研究中，CD276被证明通过减少高细胞毒性CD38⁺CD39⁺CD4⁺T细胞的数量来促进肿瘤免疫逃逸。同样，Wang等人的研究表明，在头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中，抗CD276抗体增强了CD8⁺T细胞对癌症干细胞的清除作用，从而抑制了肿瘤生长和淋巴结转移。

此外，已证实CD276的过表达可增强中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的形成并降低自然杀伤（NK）细胞活性，从而在体内促进肿瘤发生。然而，CD276在膀胱癌发病机制和进展中的作用仍不明确，其作为该恶性肿瘤治疗靶点的潜力有待进一步研究。

图1.LGALS1-CD276结合触发MAP4依赖性PI3K/AKT激活，促进血管生成（摘自Cell Death & Differentiation）

迄今为止，CD276的受体尚未明确，其精确的生物学功能和调控机制仍有待完全阐明。为鉴定CD276的潜在结合受体，本研究采用了高通量蛋白质组芯片方法。有趣的是，我们鉴定出分泌型蛋白半乳糖凝集素1（LGALS1）是CD276的一个新型高亲和力结合伙伴。

鉴于CD276是一种I型跨膜蛋白，我们假设它可能作为介导下游生物学效应的受体发挥作用。进一步的实验揭示，在膀胱癌组织微环境中，CD276在血管内皮细胞上高表达，而LGALS1在肿瘤细胞中显著上调，提示这两种成分之间存在潜在的功能性相互调节。

通过一系列体外和体内研究，我们证实肿瘤来源的LGALS1与内皮细胞上的CD276结合，激活由微管相关蛋白4（MAP4）介导的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路，从而促进肿瘤血管生成和膀胱癌进展。干预LGALS1与CD276的相互作用显著抑制了血管生成并延缓了肿瘤生长，这为膀胱癌的靶向治疗揭示了一种新的潜在治疗策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01777-8