Leukemia：王前飞/周剑峰揭示双靶点CAR-T复发机制，功能不足与抗原缺失为主因，PAX5突变驱动CD19/CD22下调

2026-06-15 09:27:48
来源：医药头条

CD19/CD22双靶点嵌合抗原受体（CAR19/22）T细胞疗法标志着对难治性B细胞恶性肿瘤治疗方案的重要进步，相较于单一靶点疗法具有显著优势。然而，超过20%的患者出现复发，其潜在机制尚不明确。

2026年5月29日，中国科学院北京基因组研究所王前飞和华中科技大学周剑峰共同通讯在Leukemia在线发表题为Unraveling cellular and molecular mechanisms of relapse in CD19/CD22 dual-targeting chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell acute lymphoblastic leukemia的研究论文。

该研究评估了在一项临床试验（ChiCTR-OPN-16008526）中接受CAR19/22 T细胞治疗的91例B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的复发情况。完全缓解率为91.9%，其中32.9%（26/79）的应答者在中位约7个月时出现复发。在晚期复发（>7个月）患者中，92.3%的病例归因于CAR T细胞功能不足，表现为CAR T细胞缺乏持久性或CD19⁺ B淋巴细胞未恢复。

早期复发患者的异质性较高，其中30.8%归因于CAR T细胞功能不足，30.8%归因于抗原不足。值得注意的是，有两例早期复发患者（占15.4%）同时出现CD19/CD22表达下调，并存在预先存在的PAX5基因缺失或移码插入突变。这些携带PAX5突变的亚克隆在复发时持续存在并扩增，其中一例患者还获得了额外的CD19基因突变。在白血病细胞中敲除PAX5基因可降低CD19/CD22的表达及近端增强子活性，从而导致对CAR19/22 T细胞的体外耐药性。

综上，CAR T细胞功能不足和抗原不足分别是复发的最常见驱动因素（占61.5%）和第二常见驱动因素（占15.4%）。具有破坏性的PAX5基因突变构成了早期复发的一种独特分子机制，为指导合理的靶向治疗策略提供了依据。

靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（CAR19）的问世，标志着治疗难治性或复发性（R/R）B细胞恶性肿瘤（尤其是B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL））领域取得了重大进展，这种变革性方法彻底改善了患者的预后。

然而，仍有相当比例的患者出现疾病进展和疗效欠佳。为克服单一特异性CAR19疗法的局限性，创新性策略应运而生，其中同时靶向CD19和CD22的双特异性方法在预防抗原逃逸和改善疗效方面展现出最大前景。

作为双靶向CAR T细胞疗法的先驱，本临床中心率先开展了一项使用CAR19和CAR22 T细胞联合方案治疗成人B-ALL患者的关键性试验，在51例患者中实现了高达96%的完全缓解（CR）率。

后续研究进一步验证了在儿童和成人B-ALL中，混合、序贯及双特异性输注CAR19和CAR22 T细胞的安全性与有效性，表明其疗效优于单一特异性CAR19疗法。然而，尽管取得这些进展，复发率仍然较高（20–70%），且常发生于短期内，凸显了双靶向CAR T细胞疗法面临的持续挑战。迄今为止，导致B-ALL患者复发的潜在原因和分子机制仍不甚明了，且缺乏可靠的预测复发生物标志物。

图1.双靶点CAR19/22 T细胞治疗后B-ALL复发的机制模型（摘自Leukemia）

大量研究已阐明对单一特异性CAR19 T细胞疗法产生耐药的细胞和分子机制。其中，文献记载最充分的机制是细胞表面CD19的丢失，其驱动因素包括CD19或其相互作用转运蛋白CD81的基因组突变和选择性RNA剪接，以及细胞谱系转换。近期研究还发现了肿瘤内在的、非抗原依赖性耐药机制，包括死亡受体信号通路基因（如CASP8、FADD、BID、TRAIL2）的缺失以及CD58的破坏，后者会损害肿瘤与CAR T细胞之间的交互作用。

此外，CAR T细胞持久性不足，特征表现为终末效应表型和免疫抑制性肿瘤微环境，也显著限制了治疗效果。同样，单一特异性CAR22 T细胞疗法后B-ALL的复发与CD22抗原密度的下调相关。

尽管上述耐药机制已在双靶向CAR T细胞疗法中得到零星研究，但其具体表现、对急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的影响以及潜在的新机制仍远未阐明。高通量测序和多组学分析策略为深入探索血液系统恶性肿瘤的分子机制及发现预后生物标志物提供了可能。

本研究探讨了接受双靶向CAR19/22T细胞疗法后复发的B-ALL患者中白血病细胞及CAR T细胞的特征。作者阐述了多种复发相关因素的贡献及其与复发时间的相关性。值得注意的是，在出现双抗原下调的早期复发病例中，作者鉴定出预先存在的亚克隆性PAX5功能缺失突变，这些突变在CAR T细胞压力下持续存在并扩增。

体外实验表明，PAX5的破坏作为转录调节因子，赋予了肿瘤细胞对CAR19和CAR22 T细胞的耐药性。这些发现为双靶向CAR T细胞疗法的复发机制和克隆演变提供了全新见解，揭示了一种可能驱动B-ALL复发的抗原依赖性但非靶点特异性的耐药机制。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02978-3