Nat Genet：周海波等团队发现抑郁症治疗新靶点，增强催产素信号可逆转Dennd1a缺陷所致的抑郁样行为

2026-06-16 13:27:49
来源：医药头条

重度抑郁症（MDD）是一种复杂的疾病，通过全基因组关联研究已鉴定出众多风险基因，但这些基因的体内功能仍不明确。

2026年6月10日，中国科学院脑智卓越中心周海波研究员、许争争博士和上海鲸奇生物胡新德博士共同通讯在Nature Genetics在线发表题为Linking GWAS risk genes to transcriptional features of major depressive disorder via in vivo Perturb-seq的研究论文。该研究构建了一种体内腺相关病毒（AAV）-Perturb-seq系统，用于在小鼠脑中对MDD风险基因进行平行功能缺失筛选，并界定其转录效应及功能关系。

通过将扰动谱与MDD患者的转录组数据进行比较，作者鉴定了一组风险基因簇，这些基因的缺失导致催产素信号通路在神经元中下调，这一特征在MDD患者中具有保守性。以Dennd1a为例的机制研究表明，其神经元特异性下调损害了催产素受体-细胞外信号调节激酶通路，并诱导小鼠出现抑郁样行为。

药理学增强该通路可减轻Dennd1a缺陷小鼠的抑郁样表型，并恢复DENND1A缺陷人类神经元中的催产素信号传导，这凸显了在精神疾病等复杂疾病中，患者分层对于靶向治疗的重要性。

在过去的二十年中，全基因组关联研究（GWAS）已识别出与多种疾病相关的众多风险位点和基因，通过将特定遗传变异与复杂性状相关联，揭示了潜在的致病因素。然而，将这些发现转化为功能性见解仍然面临挑战。

传统方法，例如体外细胞系研究或单一动物模型，无法模拟体内细胞类型的多样性，无法研究大脑等复杂组织中的基因功能，也无法实现高通量分析。因此，大多数风险基因的致病机制仍未得到探索，限制了对其在疾病病理和治疗开发中作用的理解。

精神疾病具有复杂性，且通常对单一治疗手段具有抵抗性。通过平行研究和对患者进行亚型分类，在自然条件下探索保守的致病机制，可以阐明发病机制并指导精准治疗。重度抑郁症（MDD）具有异质性症状和多因素遗传特征，每年约影响6%的成年人，并严重降低其生活质量。

宽泛的诊断标准意味着患者之间往往只有少数共同的症状，这使治疗变得更加复杂，并突显了对重度抑郁症进行精准亚型分类以实施个体化治疗的必要性。尽管通常认为重度抑郁症受遗传因素和环境因素的共同影响，但仍需开发新方法以准确识别相关基因并进行亚型分类。

图1.构建用于MDD风险基因的体内AAV-Perturb-seq平台（摘自Nature Genetics）

近年来，体内Perturb-seq技术已成为有望解决这些问题的前沿技术。该技术通过将基于成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）的基因编辑技术与单细胞RNA测序或单核RNA测序（snRNA-seq）相结合，能够在其自然的微环境中，对特定细胞类型内的基因功能和转录变化进行高通量研究。

该技术对于在重度抑郁症等精神疾病中发现的全基因组关联研究风险基因尤为有用，可实现对多个基因的平行检测，绘制保守的调控网络，并揭示受干扰的信号通路。尽管取得了这些进展，针对重度抑郁症风险基因的系统性体内Perturb-seq研究仍然缺失，这导致在机制理解上存在空白。

作者的研究通过CRISPR介导的扰动，为全基因组关联研究（GWAS）所关联的重度抑郁症风险基因提供了功能性见解，但仍存在若干局限性。大多数风险变异缺乏较强的表达数量性状位点（eQTL）支持，且基因敲除可能无法完全捕捉细微的调控效应。

未来，采用更精确的基因编辑策略（如碱基编辑）的体内Perturb-seq平台将至关重要。此外，针对男性患者的相关性尚待确定，且仅依赖单一队列数据集可能限制其普适性。进一步而言，尽管重度抑郁症风险簇基因的表达降低与催产素通路下调相关，但这种关系在患者中并不一致，这可能反映了单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据中的技术变异，例如测序深度的差异。

最后，当前AAV-Perturb-seq框架的分析准确性可能因编辑不完全、可变的小向导RNA（sgRNA）捕获效率及用于定义感染复数（MOI）为1的细胞的标准所导致的间接基因破坏推断而受到了影响。整合DNA插入缺失突变的直接检测与人工智能辅助的细胞分类，有望进一步提高基因型-表型的分辨率。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02638-3