肺腺癌是肺癌中最常见的病理类型之一，约占所有肺癌病例的35%–40%。尽管靶向治疗和免疫治疗不断取得进展，部分患者仍面临耐药、复发和总体生存率获益有限，因此亟需发现新的分子靶点和治疗策略。

近年来，二代测序技术揭示，部分长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）并非完全“不编码”，其内部的小开放阅读框（sORF）可翻译产生功能性微肽（micropeptide）。然而， lncRNA编码微肽在肺腺癌发生发展中的作用，尤其是在肿瘤代谢重编程中的功能和机制，仍有待深入阐明。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院/转化医学研究院刘鹏渊教授团队与浙江大学医学院附属妇产科医院/转化医学研究院陆燕教授团队在EMBO Molecular Medicine发表题为PAMP orchestrates proline metabolic rewiring to suppress LUAD via PYCR1 inhibition的研究论文。

该研究鉴定出一个由lncRNA PSMA3-AS1编码、由48个氨基酸组成的新型微肽PAMP（proline-associated micropeptide）。研究发现，PAMP可直接结合并抑制脯氨酸合成关键酶PYCR1，降低脯氨酸合成与积累，从而抑制肺腺癌细胞增殖和肿瘤生长。

研究团队首先发现，PSMA3-AS1/PAMP在肺腺癌组织中显著下调，且低表达与患者不良预后相关。通过构建PAMP敲除、过表达以及起始密码子突变等细胞模型，研究证实PAMP在体外和体内均可显著抑制肺腺癌细胞增殖和肿瘤生长；进一步实验表明，这一抑癌功能主要来源于微肽PAMP本身，而非PSMA3-AS1 RNA转录本。

在机制层面，研究团队采用免疫共沉淀、荧光共定位、转录组学和代谢组学等多种策略，发现PAMP可直接结合脯氨酸合成关键酶PYCR1。PAMP缺失导致细胞内脯氨酸水平升高，而PYCR1敲除可降低脯氨酸水平并削弱PAMP缺失带来的促增殖效应，提示PAMP通过抑制PYCR1活性、限制脯氨酸积累来阻断肺腺癌进展。

进一步地，研究团队结合AlphaFold结构预测、分子对接和点突变实验，鉴定出PAMP的F16位点和PYCR1的N123位点是二者相互作用的关键氨基酸位点。破坏这些关键位点会影响PAMP与PYCR1的结合，并显著改变脯氨酸合成和肺腺癌细胞增殖能力，从分子水平阐明了PAMP抑制PYCR1的结构基础。

鉴于微肽具有分子量小、易于合成和改造等潜在转化优势，研究团队进一步体外合成了PAMP微肽，并验证其可被肺腺癌细胞有效摄取。合成PAMP能够以剂量依赖性方式抑制肺腺癌细胞增殖和脯氨酸积累；体外酶活和酶动力学实验也证实，合成PAMP可直接抑制PYCR1催化活性。这些结果提示，PAMP不仅是一个新的肺腺癌代谢调控因子，也具有开发为靶向PYCR1/脯氨酸代谢治疗策略的潜力。

综上，该研究揭示了lncRNA编码微肽PAMP通过直接结合并抑制PYCR1、重塑脯氨酸代谢进而抑制肺腺癌进展的新机制。该发现拓展了人们对lncRNA编码潜能及微肽生物学功能的认识，也为靶向脯氨酸代谢的肺腺癌精准治疗提供了新的候选分子和研究方向。

本研究论文的共同第一作者为刘鹏渊/陆燕团队的已毕业博士生马云、博士后易佳妮、已毕业博士生郑成才以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院特聘研究员杨举泽。共同通讯作者为浙江大学医学院附属邵逸夫医院/转化医学研究院的刘鹏渊教授和浙江大学医学院附属妇产科医院/转化医学研究院的陆燕教授。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44321-026-00460-2