蜱传脑炎病毒（TBEV）可引发严重神经系统疾病，目前宿主抑制该病毒复制的相关机制尚未被完全阐明。

2026年6月10日，吉林大学张文艳、姜新、中国长春生物制品研究所有限责任公司Gu Jianyang共同通讯在Advanced Science在线发表题为“RNF138-Mediated Ubiquitination and Degradation of NS5 Restricts Tick-Borne Encephalitis Virus Infection”的研究论文。本研究发现E3泛素连接酶RNF138是靶向病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）NS5的宿主固有限制因子。机制上，RNF138通过自身泛素结合基序与NS5的RdRp结构域直接互作，介导NS5发生K48连接型多聚泛素化，进而诱导其降解。泛素残基谱分析及突变实验证实，NS5上K372、K462、K470为泛素化位点，将上述位点突变后，NS5可抵抗RNF138介导的降解。

功能实验表明，RNF138通过识别并降解NS5蛋白，抑制TBEV以及典型蚊媒黄病毒——寨卡病毒的复制。在TBEV感染小鼠模型中，外源表达RNF138可降低脑组织与外周组织的病毒RNA载量，减轻神经炎症并提升小鼠存活率。此外，多种哺乳动物的RNF138同源蛋白均具备抗病毒活性，而节肢动物同源蛋白无此功能，提示该抗病毒作用是宿主特异性进化适应的结果。综上，本研究阐明RNF138通过泛素化降解NS5，介导宿主抵御TBEV的固有免疫防御机制，也为靶向降解黄病毒保守复制酶的相关研究提供了理论依据。

黄病毒属包含多种全球流行的虫媒病原体，严重威胁人类健康。该属常见病毒包括蜱传脑炎病毒（TBEV），可引发从出血热到严重神经损伤等多种疾病。TBEV在流行地区危害尤为突出，该病毒易侵袭中枢神经系统（CNS），常造成严重神经系统并发症。目前尚无针对TBEV的特效抗病毒药物，因此亟需筛选可抑制其复制的宿主因子。病毒复制依赖病毒非结构（NS）蛋白协同作用。其中非结构蛋白5（NS5）在黄病毒属中高度保守，是核心功能酶。NS5还能拮抗干扰素（IFN）信号通路，逃逸宿主免疫防御。因此，探究NS5的调控机制，是解析病毒致病机理、研发新型抗病毒药物的重要方向，相关研究成果也有望推广应用于整个黄病毒属。

真核生物的泛素-蛋白酶体系统（UPS）是调控蛋白质降解的主要通路。E3泛素连接酶负责识别底物并催化泛素链形成，多聚泛素化修饰可标记靶蛋白，使其被蛋白酶体降解。该通路也是宿主抗病毒防御的重要组成，已有研究证实多种病毒蛋白可经此途径发生泛素化并被降解。NS5对黄病毒复制至关重要，是抗病毒药物研发的热门靶点。已有多种宿主因子可通过降解病毒非结构蛋白发挥抗病毒作用。此外，也存在非E3依赖的NS5调控方式，如TRIM79α介导的溶酶体降解、LGP2引发的功能抑制。但E3泛素连接酶能否识别NS5并介导其蛋白酶体降解，目前尚不明确。

RNF138是含RING结构域的E3泛素连接酶，拥有经典RING结构域、串联锌指基序及泛素结合基序（UIM）等多个功能结构域，参与肿瘤进展、DNA损伤修复等多种基础生命活动。近期研究发现，RNF138可催化SMARCC1发生K48连接型多聚泛素化，进而调控炎症反应。但该蛋白是否在抗病毒过程中靶向病毒蛋白，仍未有深入研究。

图形摘要（图源自Advanced Science）

本研究证实RNF138是宿主固有限制因子，可靶向TBEVNS5并促使其降解。该抗病毒效应依靠RNF138与NS5的RdRp结构域直接结合，并诱导NS5发生K48连接型多聚泛素化实现。该作用机制对多种黄病毒均有效，揭示了宿主通过降解病毒关键复制酶实现广谱固有免疫防御的通用策略。不过，调控NS5蛋白周转的宿主调控网络，仍有待进一步解析。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75991