WNT蛋白已被公认为骨骼健康的关键调节因子。然而，开发与WNT相关的骨形成药物在临床上具有挑战性且成本高昂。

2026年6月12日，四川大学叶玲、余钒源、北京大学王存玉共同通讯在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“Developing WNT-derived bone anabolic peptides for skeletal aging and fracture by reconstructing thumb and index domains of WNT7B”的研究论文。该研究通过AlphaFold赋能的结构预测与虚拟筛选，鉴定出WNT7B的重构拇指和指节结构域（WNT7BRTID） 作为WNT衍生骨合成肽。

该肽在小鼠和猪的骨质疏松模型中通过增强间充质基质/干细胞（MSC）的成骨潜能，显著改善骨形成。机制上，WNT7BRTID通过RECk/GPR124复合物激活非经典Ca²⁺-NFAT信号，不激活经典Wnt/β-catenin通路，从而避免了致癌风险。该研究为开发安全、高效的WNT骨合成药物提供了新策略。

治疗骨质疏松、骨骼老化、骨折及其他类型骨丢失的危机仍然存在。尽管甲状旁腺激素衍生肽已在临床使用，但有限的有效时间、潜在的脱敏、衰老过程中敏感性降低以及其他问题也限制了它们的临床可行性。即使面临骨折显著降低活动能力和生活质量并最终增加死亡率的事实，目前也没有更好的骨形成解决方案。

WNT信号长期以来被认为对骨骼稳态和再生至关重要。混杂的WNT/卷曲蛋白结合关系，表现为多个WNTs竞争结合单个卷曲蛋白，反之亦然，通常介导被称为经典WNT信号的Wnt/β-连环蛋白信号。增强经典WNT信号可增加动物模型中的骨形成。因此，已开发出经典WNT的激动剂用于骨形成疗法。然而，意想不到的副作用、心脏病发作或肿瘤发生风险以及其他不可忽视的问题可能与经典Wnt/β-连环蛋白信号的广泛激活有关。

机理模式图（图源自Nature Biomedical Engineering）

该研究通过AlphaFold驱动的序列预测和计算机对接筛选，将WNT7B的重建拇指和食指结构域鉴定为一种源自WNT的骨形成肽。在老年小鼠和骨质疏松症猪模型中，WNT7BRTID肽通过改善间充质基质/干细胞的成骨潜能并增强骨再生，显示出治疗潜力。通过单细胞测序、转基因谱系示踪和生物化学方法表明，WNT7BRTID在不需间充质干细胞移植的情况下，利用内在组织驻留间充质干细胞的功能和成骨谱系生成来有效修复临界尺寸骨缺损。

机制上，WNT7BRTID通过RECK/GPR124激活非经典钙离子-活化T细胞核因子信号来驱动其骨形成效应，独立于以其致癌效应而闻名的经典Wnt/β-连环蛋白信号。结果表明，WNT7BRTID可作为骨形成剂，通过钙离子-活化T细胞核因子信号促进间充质干细胞功能，从而减轻衰老过程中的骨丢失并促进骨折修复。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01695-7