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Adv Sci：复旦大学蒋伟等团队发现二甲双胍可致其依赖UXS1，靶向抑制可协同杀伤
- 2026-05-19 14:27:43
- 来源：医药头条
尽管二甲双胍的抗肿瘤实验效应已被广泛报道，但其作用机制极为复杂，临床试验结果也存在矛盾。
2026年5月10日，复旦大学蒋伟、孙奉昊、詹成共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Targeting UXS1-Dependent Glucuronate Detoxification Potentiates Metformin's Anti-Tumor Efficacy in Lung Adenocarcinoma的研究论文。
本研究通过对肺腺癌（LUAD）临床样本、异种移植瘤模型及细胞的代谢组学分析，揭示了一项全新调控过程：二甲双胍可在葡萄糖醛酸代谢通路中促进尿苷二磷酸‑葡萄糖（UDPG）向尿苷二磷酸‑葡萄糖醛酸（UDPGA）转化。
机制层面，二甲双胍通过AMPK介导的尿苷二磷酸葡萄糖‑6‑脱氢酶（UGDH）S476位点磷酸化激活UGDH，该磷酸化位点此前尚未被研究；此修饰可阻碍尿苷二磷酸‑木糖（UDP‑Xyl）与UGDH结合，进而解除UDP‑Xyl对UGDH的别构抑制。
因此，基于“水槽模型”，经二甲双胍处理的肿瘤细胞更依赖UGDH下游代谢酶UXS1完成UDPGA的解毒过程。本研究通过化合物库的全面虚拟筛选，鉴定出车前子苷（plantainoside）是强效UXS1靶向抑制剂。车前子苷与二甲双胍联用后，在LUAD细胞、类器官、异种移植瘤及自发肿瘤模型中均展现出显著的协同致死效应。
综上，本研究揭示了二甲双胍对葡萄糖醛酸代谢的全新调控作用，以及肿瘤细胞对UXS1的依赖性，阐释了二甲双胍复杂的生物学效应；因此，靶向UXS1联合二甲双胍是极具潜力的肿瘤治疗新策略。
二甲双胍作为最常用的糖尿病药物之一，因其抗炎和抗肿瘤特性而备受关注。同时，随着人口老龄化的不断加剧，同时患有糖尿病的癌症患者数量日益增多，导致二甲双胍在这一患者群体中的应用也日益广泛。
然而，二甲双胍在癌症治疗中的疗效仍不稳定，各项研究报告存在矛盾。例如，近期研究表明，在接受免疫检查点抑制剂治疗的2型糖尿病患者中，使用二甲双胍可能与疾病进展存在潜在不良关联，提示二甲双胍对此类患者可能无效，甚至会升高疾病进展与死亡风险。
另有研究指出，二甲双胍可改善肥胖或超重肺癌患者的临床结局，提升该群体免疫治疗的效果。因此，针对二甲双胍抗肿瘤疗效不稳定这一关键难题，深入探究其疗效异质性的复杂机制，并探索增强其抗肿瘤作用的策略具有重要必要性。
鉴于二甲双胍可广泛调控细胞代谢，本研究从代谢角度出发，旨在挖掘提升其抗肿瘤疗效的全新策略。通过对经二甲双胍处理的细胞、小鼠异种移植瘤及患者肿瘤样本开展代谢组学分析，本研究首次发现：二甲双胍可显著促进尿苷二磷酸‑葡萄糖（UDPG）转化生成尿苷二磷酸‑葡萄糖醛酸（UDPGA）。
尿苷二磷酸葡萄糖‑6‑脱氢酶（UGDH）是葡萄糖醛酸代谢通路的关键酶，可催化UDPG向UDPGA转化，参与多种重要代谢过程；UGDH下游代谢酶UXS1可将UDPGA转化为尿苷二磷酸‑木糖（UDP‑Xyl），避免UDPGA蓄积引发细胞损伤。
靶向UXS1联合二甲双胍对LUAD免疫微环境的影响（图源自Advanced Science）
进一步研究证实，二甲双胍通过代谢应激核心感应及调控分子AMPK介导UGDH磷酸化，进而促进UDPGA生成，使经二甲双胍处理的肿瘤细胞对UXS1的依赖性显著增强。
基于该发现，本研究结合虚拟筛选与高内涵筛选，鉴定并验证了可特异性靶向UXS1的化合物；该类化合物可与二甲双胍发挥协同抗肿瘤效应：既直接靶向杀伤肿瘤细胞，又可基于“水槽模型”逆转肿瘤免疫逃逸，为肿瘤治疗提供了极具前景的新策略。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202510542
