胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高。免疫治疗已显著提升多种实体瘤疗效，但PDAC患者获益有限。现有研究表明，治疗耐药不仅源于肿瘤细胞自身特性，也与PDAC独特的肿瘤微环境（TME）密切相关，该微环境具备高度免疫抑制与广泛纤维化特征。阐明PDAC进展过程中免疫抑制微环境的演变规律及分子机制，有助于挖掘全新治疗靶点。

PDAC发病是由正常胰腺组织逐步发展为癌前病变，最终演变为侵袭性癌的多阶段进程。导管内乳头状黏液瘤（IPMN）是明确的肉眼可见癌前病变，可用于探究胰腺肿瘤发生过程中的微环境重塑规律。多阶段病变分析显示，疾病进展中免疫抑制微环境逐步形成，伴随T细胞功能持续异常、促肿瘤型巨噬细胞极化，且免疫演变与基质重塑同步发生。

基质细胞中，成纤维细胞是调控免疫抑制与组织纤维化的核心细胞。依据转录组特征与功能差异，PDAC成纤维细胞可分为肌成纤维细胞、炎性成纤维细胞、抗原提呈成纤维细胞三类。scRNA-seq技术进一步发现多种成纤维细胞亚型，证实该类细胞具备极强可塑性。

LRRC15⁺成纤维细胞是肌成纤维细胞谱系中功能关键的亚群。LRRC15为跨膜蛋白，在正常成人组织中表达量低，在病变基质中大量富集。多项研究显示肿瘤内的LRRC15⁺成纤维细胞，会降低免疫治疗应答效果。PDAC小鼠模型证实，该类细胞可抑制T细胞功能，清除后能够提升免疫治疗效果。

目前LRRC15⁺成纤维细胞已被视作介导肿瘤免疫逃逸的功能性细胞表型，但该细胞在人PDAC病程中的出现时序、与免疫功能异常的关联，以及分化调控机制仍未明晰。微环境信号调控成纤维细胞表型可塑性。

已有报道证实TGFβ信号可诱导PDAC与胶质母细胞瘤中LRRC15⁺成纤维细胞生成，说明外源信号参与基质重塑，但单一TGFβ无法完整解释其分化调控网络。肿瘤导管细胞与成纤维细胞联系紧密，肿瘤旁分泌因子及细胞外基质（ECM）相关信号分子，均可能调控成纤维细胞分化。

层粘连蛋白是基底膜与ECM的重要组成部分，兼具结构支撑与信号传导作用。LAMB3基因编码层粘连蛋白β3链，是层粘连蛋白三聚体的亚基。既往研究发现LAMB3可通过PI3K-AKT、EGFR通路调控PDAC细胞增殖、侵袭与迁移，但该基因是否参与成纤维细胞重塑、诱导LRRC15⁺成纤维细胞生成并削弱抗肿瘤免疫，尚无定论。

代谢重编程是PDAC典型特征，其对LAMB3表达及成纤维细胞可塑性的调控作用也尚不明确。

图形摘要（图源自Advanced Science）

本研究联合scRNA-seq、空间转录组及临床病理验证，系统解析PDAC进展中导管细胞与微环境的协同演变过程，重点分析LRRC15⁺成纤维细胞的动态变化与免疫调控作用。借助体外模型探究肿瘤导管细胞分泌的LAMB3对LRRC15⁺成纤维细胞分化的影响及分子机制，利用小鼠原位模型验证LAMB3-LRRC15通路的体内功能，以及该通路对PD-1抑制剂疗效的影响。

同时探究代谢重编程对LAMB3表达的上游调控作用，分析该通路的临床意义。本研究揭示了驱动PDAC发病的导管细胞-成纤维细胞-免疫细胞动态互作机制，发掘出具备研发价值的治疗通路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202520029